Die schwarze Pest von 1348 raffte alles, was Leben in sich trug hinweg. Ein Drittel der europäischen Bevölkerung verschwand in Windeseile. Tod hing in der Luft. Caterina wurde ein Jahr (1347-80) bevor die Hälfte der Einwohner von Siena an Pest starb, geboren. Politische Dauerunruhen zersetzten das Land, am Ende des Jahrhunderts gabt es zwei Kaiser und drei Päpste. Welch` dunkle Lebensfolie auf der Caterinas ihr Leben spielen musste. Sie, die im Haus der Eltern, die eine Färberei betrieben mit eindringlichen Gerüchen aufwuchs, war eine empfindsame und sinnliche wahrnehmende Frau. Sie roch und schmeckte die Welt und Gott. In einem Haushalt mit vielen Arbeitern, Personal und unzähligen Geschwistern aufgewachsen, musste sie ihren eigenen Weg finden. Auch in der Zeit ihrer Jugend war der Tod allgegenwärtig, Geschwister starben, auch ihre Zwillingsschwester. Mit sieben Jahre hatte sie eine Christuserscheinung und seit dieser Zeit fühlte sie sich ihm innig verbunden. Die Familie wollte das hübsche Kind reich verheiraten, wie üblich sehr früh, sie war siebzehn. Sie wurde hergerichtet, ihr Haar modisch gebleicht – und plötzlich trat sie kahl rasiert an den Essenstisch der Eltern und erklärte, dass sie in einen Orden eintreten möchte. Die Eltern waren schockiert, der Orden, den sie sich ausgesucht hat, auch, weil er aus älteren, verwitweten Frauen bestand, die außerhalb der Klostermauern wohnten (Drittorden der Dominikaner). Die Ablehnung der Eltern und des Ordens ließen Caterina in eine schwere Krise geraten. Sie erkrankt, es war vermutlich seelischer Natur und entstellt ihr Äußeres. Eltern und Orden geben nach, Caterina wurde Mantellanin, wie man die zum Drittorden gehörigen nannte, weil sie einen schwarzen Mantel trugen, sie sollte beten und Barmherzigkeit üben, und durfte zuhause wohnen.
Was passierte? Caterina lebte 3 Jahre allein in ihrer Kammer, schwieg, betete und aß alleine. Sie ging zum Gottesdienst und war auch ihrer Familie wie gestorben. Dieses Verhalten passte nicht zu einer Ordensfrau, die sich dadurch auszeichnete sollte, dass sie Augen für die Not anderen hatte und half und für sie betet.
Mit einundzwanzig Jahren erschien sie wieder bei Tisch zu Hause und übernahm wichtige Dienste, die sie als ihre Aufgabe ansah, die Krankenpflege, die Armenspeisung, Trost- und Schlichtgespräche.
Schnell erwarbt sich Caterina von Siena eine Anhängerschar, die sowohl aus Frauen, als auch aus Männern bestand. Kirchliche Verdächtigungen aufgrund ihrer Publizität blieben nicht aus, sie wurde vorgeladen, um ihr Leben und ihre Visionen zu durchleuchten. Nichts Tadelhaftes konnte festgestellt werden, ein Dominikaner wurde als geistlicher Begleiter ihr zu Seite gestellt. Er sollte sie ihr Leben lang als Berater und Dolmetscher begleiten, nach ihrem Tod verfasste er Caterinas Biografie. Die Wirren der Zeit wirbelten Caterina herum. Sie setzte sich bei Kaiser und Papst für Frieden und Einheit ein. Ihr Leben verzehrte sich in ihren Bemühungen zu helfen und zu heilen und doch wurde ihr ihre Ergebnislosigkeit deutlich. Das große abendländische Schisma spalte und zerriss die Christenheit. Wir wissen von Caterinas Nöten und Bemühungen aus ihren 381 Briefen. Sie schrieb sie an Päpste, Kardinäle, Bischöfe, Könige, Herzoge und so weiter. Caterina äußerte sich außer zu kirchlichen Fragen auch in politischen und gesellschaftlichen Belangen– für eine Frau in dieser Zeit äußerst ungewöhnlich und Aufsehen erregend. Aus ihrem Glaubensverständnis heraus, aus ihrer mystische Vereinigung mit Christus heraus, entfaltete sie eine politische Wirksamkeit, der Einsatz für Frieden, war ihr oberstes Ziel. Eine politische Dimension von Seelsorge, so kann man das heute sehen, vertrat sie. Sie hielt öffentliche Ansprachen und brachte dabei – wenn sie es gerade aufgrund ihrer Verbundenheit mit der Kirche für nötig hielt – auch scharfe Kritik an den kirchlichen und politischen Verantwortlichen an. Bald verbreitete sich ihr Ruf in ganz Europa und Menschen aus allen Ländern fragten sie um Rat – darunter selbst der Papst, den sie ihrerseits nicht schonte.
Schwer krank starb Caterina im Alter von 33 Jahren am 29. April 1380 nahe der Kirche Santa Maria sopra Minerva in Rom, wo sie auf dem dortigen Friedhof begraben wurde. Andere Legenden berichten von ihrem Tod in der Peterskirche in Rom. Nachdem berichtet wurde, dass sich an ihrem Grab Wunder ereignet hätten, ließ ihr Beichtvater, Raimund von Capua, ihre Überreste in die Basilika Santa Maria sopra Minerva bringen, wo sie unter dem Hochaltar bestattet wurden. 1461 wurde Caterina von Siena heiliggesprochen und Paul VI. erhob sie 1970 zur Kirchenlehrerin.